Cặp vợ chồng trẻ mừng vui khi đứa con trai đầu lòng ra đời, ấy vậy mà vào ngày thứ 7 sau sinh, bé đã biến chứng xuất huyết não không rõ nguyên nhân. Các bác sĩ đã phát hiện ra điều bất ổn trong hệ thống đông máu của bé, trong đó, xét nghiệm APTT kéo dài đơn độc, định lượng yếu tố VIII <1%. Các xét nghiệm trên đều phù hợp với bệnh lý nổi tiếng hemophilia A (bệnh lý thiếu hụt yếu tố đông máu số 8, đóng vai trò then chốt trong việc tạo ra cục máu đông bền vững khi cơ thể bị chảy máu bất thường). Tuy nhiên, điều này gây hoang mang tột độ cho gia đình 2 bên, bởi không ai trong gia đình có tiền sử bệnh lý này. Hai vợ chồng đã quyết tâm phải làm rõ tới cùng, tất cả các đột biến gene trong hệ thống đông máu đã được khảo sát nhưng không một bất thường nào được tìm thấy! Chẩn đoán bất định này làm việc kiểm soát bé trở nên mơ hồ và quan trọng hơn, hai vợ chồng không dám nghĩ đến việc sinh đứa thứ 2.
Khi gia đình đưa bé lên máy bay từ SG ra HN tìm mình, mình đã rất hồi hộp. Phải truyền kết tủa lạnh trước khi đi. Mình sợ rằng sẽ phụ lòng gia đình và rủi ro cho bé khi di chuyển. Lúc đấy, mình cũng hoàn toàn tin tưởng các xét nghiệm trong nước, nhưng mình cảm thấy có gì đó không ổn, khi mà một bất thường làm mất tổng hợp hoàn toàn 1 protein lại không thể nào tìm kiếm được tổn thương ở DNA. Với gene F8, 2 biến đổi phổ biến được khảo sát là đảo đoạn của intron 1 và intron 22. Nhưng với bất thường này, trình tự nucleotide sẽ thay đổi và khó lòng bỏ sót bởi kỹ thuật PCR truyền thống. Mình đã dùng kỹ thuật giải trình tự gene thế hệ mới (NGS) để khảo sát trở lại cụm gene này. Thật may mắn, đội ngũ bioinformatics quá xuất sắc, khi mà họ cũng không tìm thấy một xáo trộn nào trong trình tự của đoạn gene, nhưng khi đánh giá lại độ sâu (depth) của giải trình tự, một cụm nucleotide rất nhỏ (54kb) trên nhánh dài nhiễm sắc thể giới tính X đã không “hiện diện”. Nhưng, cụm 54kb lại bao phủ vùng 5’UTR (vị trí quyết định khởi động phiên mã của gene F8). Như thế, yếu tố VIII sẽ không được tổng hợp! Và, em ấy là một bé trai, em chỉ có 1 nhiễm sắc thể giới tính X!!!
Chuyện gì đã xảy ra vậy? Gia đình em không có ai mắc bệnh này cả? Mình đã hiểu câu chuyện…
Hiện tượng này được gọi là CNV (Copy number variant), một hiện tượng khá phổ biến nhưng hiếm khi gây ra bệnh lý.
Với các tế bào mầm (trứng hoặc tinh trùng), chúng trải qua một quá trình phân chia đặc biệt quan trọng gọi là “giảm phân” để có thể tạo ra tế bào đơn bội (chỉ có 23 nhiễm sắc thể), để khi tạo hợp tử, trứng và tinh trùng hợp nhất tạo ra 1 tế bào lưỡng bội (46 nhiễm sắc thể). Quá trình giảm phân sẽ trải qua 2 giai đoạn liên tiếp, giảm phân I và giảm phân II. Vào cuối kỳ giảm phân I, có 1 hiện tượng “trao đổi chéo” vật chất di truyền giữa 2 chromatide không phải chị em, điều này góp phần rất lớn tạo nên đa dạng sinh học. Tuy nhiên, nếu 2 nhiễm sắc thể này “sắp xếp” bị lệch, khi trao đổi chéo diễn ra, một số giao tử sẽ “mất” một phần vật chất di truyền, trong khi 1 số còn lại sẽ “dư” phần vật chất này.
Trong trường hợp gia đình này, người mẹ trong quá trình tạo giao tử đã gặp sự cố khi xếp hàng để trao đổi chéo ở nhiễm sắc thể X, hệ quả là mặc dù trình tự của các nucleotide không thay đổi (làm cho các xét nghiệm giải trình tự không xác định được) nhưng một phần vật chất di truyền đã biến mất.
Điều này có ý nghĩa gì với họ?
1. Có khả năng đột biến của đứa bé là một đột biến mới xuất hiện trong thai kỳ này, mà vốn dĩ của bố mẹ của bé bình thường. Để khẳng định điều này, mình cũng đã tiến hành xét nghiệm cho người mẹ, và họ có thể yên tâm để sinh những người con tiếp theo. Hoặc, nếu bản thân người mẹ bất thường thì cũng hoàn toàn có thể sử dụng IVF để chọn lựa nhiễm sắc thể X bình thường còn lại.
2. Đứa bé có thể tập trung vào kiểm soát hemophilia A theo chuẩn mực mà không còn lo lắng về các nguyên nhân khác.
Vậy là một hành trình dài đã đi qua, cơ chế CNV gây ra Hemophilia A này cũng là lần đầu được ghi nhận trên thế giới. Những tưởng những kiến thức lý thuyết mãi là lý thuyết, nhưng không, thế giới sinh học là thống nhất, nếu ta đủ khả năng hình dung và liên kết.
Khi gia đình đưa bé lên máy bay từ SG ra HN tìm mình, mình đã rất hồi hộp. Phải truyền kết tủa lạnh trước khi đi. Mình sợ rằng sẽ phụ lòng gia đình và rủi ro cho bé khi di chuyển. Lúc đấy, mình cũng hoàn toàn tin tưởng các xét nghiệm trong nước, nhưng mình cảm thấy có gì đó không ổn, khi mà một bất thường làm mất tổng hợp hoàn toàn 1 protein lại không thể nào tìm kiếm được tổn thương ở DNA. Với gene F8, 2 biến đổi phổ biến được khảo sát là đảo đoạn của intron 1 và intron 22. Nhưng với bất thường này, trình tự nucleotide sẽ thay đổi và khó lòng bỏ sót bởi kỹ thuật PCR truyền thống. Mình đã dùng kỹ thuật giải trình tự gene thế hệ mới (NGS) để khảo sát trở lại cụm gene này. Thật may mắn, đội ngũ bioinformatics quá xuất sắc, khi mà họ cũng không tìm thấy một xáo trộn nào trong trình tự của đoạn gene, nhưng khi đánh giá lại độ sâu (depth) của giải trình tự, một cụm nucleotide rất nhỏ (54kb) trên nhánh dài nhiễm sắc thể giới tính X đã không “hiện diện”. Nhưng, cụm 54kb lại bao phủ vùng 5’UTR (vị trí quyết định khởi động phiên mã của gene F8). Như thế, yếu tố VIII sẽ không được tổng hợp! Và, em ấy là một bé trai, em chỉ có 1 nhiễm sắc thể giới tính X!!!
Chuyện gì đã xảy ra vậy? Gia đình em không có ai mắc bệnh này cả? Mình đã hiểu câu chuyện…
Hiện tượng này được gọi là CNV (Copy number variant), một hiện tượng khá phổ biến nhưng hiếm khi gây ra bệnh lý.
Với các tế bào mầm (trứng hoặc tinh trùng), chúng trải qua một quá trình phân chia đặc biệt quan trọng gọi là “giảm phân” để có thể tạo ra tế bào đơn bội (chỉ có 23 nhiễm sắc thể), để khi tạo hợp tử, trứng và tinh trùng hợp nhất tạo ra 1 tế bào lưỡng bội (46 nhiễm sắc thể). Quá trình giảm phân sẽ trải qua 2 giai đoạn liên tiếp, giảm phân I và giảm phân II. Vào cuối kỳ giảm phân I, có 1 hiện tượng “trao đổi chéo” vật chất di truyền giữa 2 chromatide không phải chị em, điều này góp phần rất lớn tạo nên đa dạng sinh học. Tuy nhiên, nếu 2 nhiễm sắc thể này “sắp xếp” bị lệch, khi trao đổi chéo diễn ra, một số giao tử sẽ “mất” một phần vật chất di truyền, trong khi 1 số còn lại sẽ “dư” phần vật chất này.
Trong trường hợp gia đình này, người mẹ trong quá trình tạo giao tử đã gặp sự cố khi xếp hàng để trao đổi chéo ở nhiễm sắc thể X, hệ quả là mặc dù trình tự của các nucleotide không thay đổi (làm cho các xét nghiệm giải trình tự không xác định được) nhưng một phần vật chất di truyền đã biến mất.
Điều này có ý nghĩa gì với họ?
1. Có khả năng đột biến của đứa bé là một đột biến mới xuất hiện trong thai kỳ này, mà vốn dĩ của bố mẹ của bé bình thường. Để khẳng định điều này, mình cũng đã tiến hành xét nghiệm cho người mẹ, và họ có thể yên tâm để sinh những người con tiếp theo. Hoặc, nếu bản thân người mẹ bất thường thì cũng hoàn toàn có thể sử dụng IVF để chọn lựa nhiễm sắc thể X bình thường còn lại.
2. Đứa bé có thể tập trung vào kiểm soát hemophilia A theo chuẩn mực mà không còn lo lắng về các nguyên nhân khác.
Vậy là một hành trình dài đã đi qua, cơ chế CNV gây ra Hemophilia A này cũng là lần đầu được ghi nhận trên thế giới. Những tưởng những kiến thức lý thuyết mãi là lý thuyết, nhưng không, thế giới sinh học là thống nhất, nếu ta đủ khả năng hình dung và liên kết.
